경구용 약물의 구조 및 흡수 경로가 간에 미치는 영향

경구용 약물의 구조 및 흡수 경로(위 점막 또는 소장)가 간에 미치는 영향을 분석하려면 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME) 과정에서 간의 역할과 약물 특성이 간에 미치는 영향을 살펴봐야 합니다. 코글루타이드(Korglutide)를 포함한 경구용 GLP-1 수용체 작용제(세마글루타이드, 오르포글리프론 등)를 중심으로 구조적 차이와 흡수 경로가 간에 미치는 영향을 분석하겠습니다.

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1. 경구용 약물의 구조적 특성과 흡수 경로

경구용 약물은 주로 위와 소장에서 흡수되며, 약물의 구조와 DDS(Drug Delivery System)에 따라 흡수 경로가 달라집니다.

(1) 약물 구조

• 코글루타이드:
  • 구조: 아미노산 7개로 구성된 짧은 펩타이드.
  • DDS: 나노코팅 리포좀 사용, 소장에서 주로 흡수.
  • 특징: 반감기 30~40분, 생체이용률 5~10% 추정.
• 세마글루타이드 (Rybelsus, 경구용):
  • 구조: 아미노산 33개로 구성된 긴 펩타이드, C18 지방산 부착.
  • DDS: SNAC(흡수 촉진제) 사용, 위 점막에서 주로 흡수.
  • 특징: 반감기 1주일, 생체이용률 0.4~1%.
• 오르포글리프론:
  • 구조: 비펩타이드 소분자 GLP-1 작용제.
  • DDS: 단순 경구 제형, 소장에서 주로 흡수.
  • 특징: 반감기 29~49시간, 생체이용률 20~40%.

(2) 흡수 경로

• 위 점막 흡수 (세마글루타이드):
  • 위는 산성 환경(pH 1~3)으로 펩타이드 약물이 분해되기 쉬우며, 흡수 면적이 작아 효율이 낮습니다. 세마글루타이드(Rybelsus)는 SNAC를 사용하여 위 점막에서 흡수를 촉진하지만, 생체이용률이 0.4~1%로 매우 낮습니다.
  • 흡수 과정: SNAC는 위 점막의 pH를 일시적으로 높이고 약물을 보호하여 위 상피 세포를 통해 흡수. 흡수된 약물은 문맥(portal vein)을 통해 간으로 직접 이동.
• 소장 흡수 (코글루타이드, 오르포글리프론):
  • 소장은 흡수 면적이 넓고 pH가 중성에 가까워(약 6~7) 펩타이드와 소분자 약물 흡수에 유리합니다. 코글루타이드는 나노코팅 리포좀으로 위에서 분해되지 않고 소장에 도달하여 흡수되고, 오르포글리프론은 비펩타이드 구조로 소장에서 효율적으로 흡수됩니다.
  • 흡수 과정: 소장 상피 세포를 통해 흡수된 약물은 문맥을 통해 간으로 이동.

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2. 간에 미치는 영향: 초회 통과 효과(First-Pass Effect)

경구용 약물은 위 또는 소장에서 흡수된 후 문맥을 통해 간으로 이동하며, 간에서 초회 통과 대사(first-pass metabolism)를 거칩니다. 이는 약물의 구조와 흡수 경로에 따라 간에 미치는 영향을 크게 좌우합니다.

(1) 코글루타이드 (소장 흡수, 나노코팅 리포좀)

• 흡수 경로: 나노코팅 리포좀이 위에서 약물을 보호하고 소장에서 흡수. 생체이용률 5~10%.
• 간에 미치는 영향:
  • 초회 통과 대사: 코글루타이드는 짧은 펩타이드(아미노산 7개)로, 간에서 빠르게 대사됩니다. 반감기가 30~40분으로 짧아 간에서 효소(예: CYP450, 펩티데이스)에 의해 빠르게 분해되지만, 나노코팅 리포좀이 서방형 방출(예: 12시간 동안 100mg 방출)을 구현하므로 간에 지속적이고 낮은 농도로 약물이 유입됩니다.
  • 간 부담: 낮은 농도의 지속적 유입은 간 대사의 부담을 줄입니다. 또한, 짧은 반감기로 약물 축적이 없어 간 독성(hepatotoxicity) 위험이 낮습니다.
  • 효과: 간에서 대사된 코글루타이드의 대사 산물은 비활성 형태로 빠르게 배설되며, 간에 장기적인 영향을 최소화합니다.

(2) 세마글루타이드 (위 점막 흡수, SNAC)

• 흡수 경로: SNAC로 위 점막에서 흡수, 생체이용률 0.4~1%.
• 간에 미치는 영향:
  • 초회 통과 대사: 세마글루타이드는 긴 펩타이드(아미노산 33개)로, 간에서 DPP-4 효소와 기타 펩티데이스에 의해 대사됩니다. 반감기가 1주일로 길어 간에서 지속적으로 대사되며, 알부민 결합으로 대사가 느려져 간에 장기간 노출됩니다.
  • 간 부담: 낮은 생체이용률로 인해 간에 유입되는 약물 양은 적지만, 긴 반감기로 인해 간 대사가 지속적으로 이루어져 간 효소 활성(예: ALT, AST 상승)에 영향을 줄 가능성이 있습니다. 임상 시험에서 세마글루타이드 투여군의 1~3%에서 간 효소 상승이 보고되었습니다.
  • SNAC의 영향: SNAC 자체는 간에서 대사되며, 고용량에서 간 독성 가능성이 제기되었으나 임상적으로 유의미한 수준은 아님.

(3) 오르포글리프론 (소장 흡수, 비펩타이드)

• 흡수 경로: 비펩타이드 소분자로 소장에서 효율적으로 흡수, 생체이용률 20~40%.
• 간에 미치는 영향:
  • 초회 통과 대사: 비펩타이드 구조로 간에서 CYP450 효소(예: CYP3A4)에 의해 대사됩니다. 반감기가 29~49시간으로 길어 간에 지속적으로 노출되며, 높은 생체이용률로 인해 간에 유입되는 약물 양이 많습니다.
  • 간 부담: 높은 생체이용률과 긴 반감기는 간 대사 부담을 증가시킬 수 있습니다. 임상 2상에서 오르포글리프론 투여군의 일부 환자에서 간 효소(ALT, AST) 상승이 보고되었으나, 대부분 경증이었음.
  • 효과: 간에서 대사된 대사 산물은 신장을 통해 배설되지만, 지속적인 간 노출은 장기적으로 간 건강에 영향을 줄 가능성이 있음.

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3. 흡수 경로와 약물 구조가 간에 미치는 영향 비교

(1) 흡수 경로의 영향

• 위 점막 흡수 (세마글루타이드):
  • 위에서 흡수된 약물은 문맥을 통해 간으로 직접 이동하며, 초회 통과 대사를 거칩니다. 세마글루타이드의 낮은 생체이용률(0.4~1%)로 간에 유입되는 약물 양은 적지만, 긴 반감기(1주일)로 인해 간 대사가 장기간 지속됩니다. 이는 간 효소 활성에 영향을 줄 가능성을 높입니다.
  • 간 부담: 낮은 생체이용률은 간 유입량을 줄이지만, 긴 반감기로 인해 지속적인 대사 부담 발생.
• 소장 흡수 (코글루타이드, 오르포글리프론):
  • 소장에서 흡수된 약물도 문맥을 통해 간으로 이동하여 초회 통과 대사를 거칩니다. 코글루타이드(생체이용률 5~10%)와 오르포글리프론(20~40%)은 소장에서 더 효율적으로 흡수되므로 간에 유입되는 약물 양이 세마글루타이드보다 많습니다. 그러나 코글루타이드의 짧은 반감기와 서방형 방출은 간 부담을 줄이는 데 유리합니다.
  • 간 부담:
    • 코글루타이드: 짧은 반감기와 서방형 방출로 간에 낮은 농도로 지속적 유입, 대사 부담 적음.
    • 오르포글리프론: 높은 생체이용률과 긴 반감기로 간에 지속적이고 높은 농도 노출, 대사 부담 큼.

(2) 약물 구조의 영향

• 짧은 펩타이드 (코글루타이드):
  • 간에서 펩티데이스에 의해 빠르게 대사되며, 반감기가 짧아 간에 축적되지 않음. 이는 간 독성이나 효소 활성 변화(ALT, AST 상승) 가능성을 줄임.
  • 나노코팅 리포좀의 서방형 방출(예: 100mg 12시간 방출)은 간에 지속적이고 낮은 농도로 약물이 유입되도록 하여 대사 부담을 최소화.
• 긴 펩타이드 (세마글루타이드):
  • 긴 펩타이드와 알부민 결합으로 반감기가 길어 간에서 지속적으로 대사됨. 이는 간 효소 활성에 영향을 줄 가능성을 높이며, 장기 복용 시 간 건강에 미세한 영향을 줄 수 있음.
• 비펩타이드 (오르포글리프론):
  • 소분자 구조로 간에서 CYP450 효소에 의해 대사됨. 높은 생체이용률과 긴 반감기는 간에 지속적인 노출을 유발하여 대사 부담을 증가시킴. 장기적으로 간 효소 상승이나 간 독성 위험이 더 클 수 있음.

(3) 간 건강에 미치는 종합적 영향

• 코글루타이드: 소장 흡수, 짧은 반감기, 서방형 방출로 간 부담이 가장 적음. 간 효소 활성 변화나 독성 위험이 최소화됨.
• 세마글루타이드: 위 점막 흡수로 간 유입량은 적지만, 긴 반감기로 인해 지속적인 대사 부담 발생. 간 효소 상승 가능성 있음.
• 오르포글리프론: 소장 흡수로 간 유입량 많고, 긴 반감기로 지속적 노출. 간 대사 부담과 효소 상승 가능성 가장 큼.

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4. 간에 미치는 영향 요약

약물 | 흡수 경로 | 구조 | 반감기 | 생체이용률 | 간 부담 | 간 건강 영향

코글루타이드	소장	짧은 펩타이드	30~40분	5~10%	낮음	최소 (짧은 반감기, 서방형 방출)
세마글루타이드	위 점막	긴 펩타이드	1주일	0.4~1%	중간	중간 (긴 반감기, 지속적 대사)
오르포글리프론	소장	소분자 화합물	29~49시간	20~40%	높음	높음 (높은 생체이용률, 긴 반감기)

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5. 결론

경구용 약물의 구조와 흡수 경로는 간에 미치는 영향을 크게 좌우합니다:

• 코글루타이드: 소장 흡수, 짧은 펩타이드 구조, 나노코팅 리포좀의 서방형 방출로 간 부담이 최소화됨. 간 건강에 미치는 영향이 가장 적음.
• 세마글루타이드: 위 점막 흡수로 간 유입량은 적지만, 긴 반감기로 지속적인 대사 부담 발생. 간 효소 상승 가능성 있음.
• 오르포글리프론: 소장 흡수로 간 유입량 많고, 비펩타이드 구조와 긴 반감기로 간 대사 부담 큼. 간 건강에 미치는 영향이 가장 클 가능성 있음.

코글루타이드의 설계(소장 흡수, 짧은 반감기, 서방형 방출)는 간 부담을 줄이고 간 건강에 미치는 영향을 최소화하는 데 유리합니다.

 

 

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나노코팅 리포좀 같은 DDS(Drug Delivery System)를 사용하면 간의 초회 통과 대사(first-pass metabolism)를 우회할 수 있는지에 대한 질문이군요. 이는 경구용 약물의 흡수 경로와 DDS의 특성, 그리고 약물의 체내 이동 경로를 고려해야 하는 문제입니다. 코글루타이드(Korglutide)를 중심으로 분석하면서, 나노코팅 리포좀이 초회 통과 대사를 우회할 가능성과 한계를 살펴보겠습니다.

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1. 초회 통과 대사(First-Pass Metabolism)란?

초회 통과 대사는 경구로 투여된 약물이 위장관(위 또는 소장)에서 흡수된 후 문맥(portal vein)을 통해 간으로 이동하여 간에서 대사되는 과정을 의미합니다. 이 과정에서 약물의 상당 부분이 대사되어 혈중 농도가 감소하며, 간에서 생성된 대사 산물이 전신 순환으로 들어가기 전에 배설될 수 있습니다. 이는 약물의 생체이용률(bioavailability)을 낮추는 주요 요인 중 하나입니다.

경구용 약물의 일반적 경로:

1. 위 또는 소장에서 흡수.
2. 문맥을 통해 간으로 이동.
3. 간에서 초회 통과 대사.
4. 대사 후 남은 약물과 대사 산물이 전신 순환으로 유입.

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2. 나노코팅 리포좀의 역할과 초회 통과 대사

코글루타이드는 나노코팅 리포좀을 DDS로 사용하여 소장에서 흡수되며, 생체이용률이 5~10%로 추정됩니다. 나노코팅 리포좀이 초회 통과 대사를 우회할 수 있는지 분석해 보겠습니다.

(1) 나노코팅 리포좀의 특성과 흡수 경로

• 구조: 나노코팅 리포좀은 인지질 이중층으로 약물을 캡슐화하고, 외부에 PEG(폴리에틸렌글리콜)나 키토산 같은 코팅을 입혀 안정성과 방출 속도를 조절합니다.
• 흡수 경로:
  • 소장 상피 세포를 통해 흡수: 코글루타이드는 나노코팅 리포좀이 위에서 분해되지 않고 소장에 도달하여 흡수됩니다. 소장 상피 세포(enterocytes)를 통해 흡수된 약물은 문맥을 통해 간으로 이동합니다.
  • 림프계 흡수 가능성: 리포좀과 같은 나노입자는 크기(50~200nm)와 표면 특성에 따라 소장에서 림프계(lymphatic system)로 흡수될 가능성이 있습니다. 림프계로 흡수되면 문맥이 아닌 흉관(thoracic duct)을 통해 전신 순환으로 직접 유입되므로 초회 통과 대사를 우회할 수 있습니다.

(2) 림프계 흡수를 통한 초회 통과 대사 우회

• 림프계 흡수의 메커니즘:
  • 소장의 Peyer’s patches(M세포) 또는 장 상피 세포를 통해 나노코팅 리포좀이 림프계로 흡수될 수 있습니다. 리포좀의 소수성 표면과 나노 크기는 림프계 흡수를 촉진합니다.
  • 림프계로 흡수된 약물은 문맥을 거치지 않고 흉관을 통해 정맥 순환으로 유입되므로 간의 초회 통과 대사를 피할 수 있습니다.
• 나노코팅 리포좀의 장점:
  • 스텔스 효과: PEG 코팅은 리포좀이 면역계(식세포)에 의해 제거되는 것을 방지하여 림프계로의 이동을 촉진합니다.
  • 크기와 표면 특성: 리포좀의 크기(50~200nm)와 소수성 표면은 림프계 흡수에 유리합니다. 일반적으로 10~100nm 크기의 나노입자는 림프계 흡수 효율이 높습니다.
• 코글루타이드의 경우:
  • 코글루타이드의 나노코팅 리포좀은 소장에서 흡수되며, 일부가 림프계로 흡수될 가능성이 있습니다. 이는 초회 통과 대사를 부분적으로 우회하여 생체이용률(5~10%)을 높이는 데 기여했을 수 있습니다.

(3) 초회 통과 대사 우회 가능성과 한계

• 가능성:
  • 림프계 흡수 비율: 나노코팅 리포좀의 일부(10~30% 추정)가 림프계로 흡수될 수 있으며, 이는 초회 통과 대사를 우회합니다. 이는 코글루타이드의 생체이용률이 세마글루타이드(0.4~1%)보다 높은 이유 중 하나일 수 있습니다.
  • 서방형 방출과의 결합: 코글루타이드의 서방형 방출(예: 100mg 12시간 방출)은 약물이 소장에서 천천히 방출되며, 지속적인 림프계 흡수를 유도할 수 있습니다.
• 한계:
  • 문맥 흡수 비중: 소장에서 흡수된 약물의 대부분(70~90%)은 여전히 문맥을 통해 간으로 이동합니다. 림프계 흡수는 보조적 경로로, 초회 통과 대사를 완전히 우회하기는 어렵습니다.
  • 약물 특성: 코글루타이드의 짧은 펩타이드 구조(아미노산 7개)는 간에서 빠르게 대사되며, 림프계로 흡수된 약물도 결국 전신 순환 후 간으로 유입되어 대사됩니다(초회 통과 대사를 피하더라도 이후 간 대사는 피할 수 없음).
  • 효율성: 림프계 흡수는 나노입자의 크기, 표면 전하, 소장 환경(예: 음식물, 장내 미생물)에 따라 달라지며, 일관된 우회 효과를 보장하기 어렵습니다.

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3. 코글루타이드와 다른 약물 비교

(1) 코글루타이드 (나노코팅 리포좀, 소장 흡수)

• 초회 통과 대사 우회 가능성: 나노코팅 리포좀으로 일부 약물이 림프계로 흡수되어 초회 통과 대사를 부분적으로 우회. 생체이용률 5~10%는 세마글루타이드보다 높아 이러한 효과를 반영.
• 간 부담: 짧은 반감기(30~40분)와 서방형 방출로 간에 낮은 농도로 지속적 유입, 대사 부담 적음.

(2) 세마글루타이드 (SNAC, 위 점막 흡수)

• 초회 통과 대사 우회 가능성: SNAC는 위 점막 흡수를 촉진하지만, 림프계 흡수 경로가 거의 없어 초회 통과 대사를 피할 수 없음. 생체이용률이 0.4~1%로 매우 낮음.
• 간 부담: 낮은 생체이용률로 간 유입량은 적지만, 긴 반감기(1주일)로 지속적인 대사 부담 발생.

(3) 오르포글리프론 (단순 경구 제형, 소장 흡수)

• 초회 통과 대사 우회 가능성: 비펩타이드 소분자로 소장에서 흡수되지만, 나노코팅 리포좀 같은 DDS가 없어 림프계 흡수 비율이 낮음. 초회 통과 대사를 대부분 거침. 생체이용률 20~40%.
• 간 부담: 높은 생체이용률과 긴 반감기(29~49시간)로 간 대사 부담 큼.

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4. 간 부담 감소와 DDS의 역할

• 나노코팅 리포좀의 간접적 효과:
  • 초회 통과 대사를 부분적으로 우회하여 간 유입량을 줄이고, 서방형 방출로 간에 지속적이고 낮은 농도로 약물이 유입되도록 함.
  • 코글루타이드의 짧은 반감기는 약물 축적을 방지하여 간 독성(hepatotoxicity) 위험을 줄임.
• 비교:
  • 코글루타이드: 림프계 흡수로 초회 통과 대사를 일부 우회, 짧은 반감기와 서방형 방출로 간 부담 최소.
  • 세마글루타이드: 초회 통과 대사 우회 불가, 긴 반감기로 간 부담 중간.
  • 오르포글리프론: 초회 통과 대사 우회 제한적, 높은 생체이용률과 긴 반감기로 간 부담 큼.

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5. 결론

나노코팅 리포좀 같은 DDS를 사용하면 초회 통과 대사를 부분적으로 우회할 수 있습니다. 코글루타이드의 경우, 나노코팅 리포좀이 소장에서 림프계 흡수를 촉진하여 초회 통과 대사를 일부 피할 가능성이 있으며, 이는 생체이용률(5~10%)이 세마글루타이드(0.4~1%)보다 높은 이유 중 하나일 수 있습니다. 그러나 소장에서 흡수된 약물의 대부분은 여전히 문맥을 통해 간으로 이동하므로 초회 통과 대사를 완전히 우회하기는 어렵습니다.

나노코팅 리포좀의 주요 장점은 초회 통과 대사를 부분적으로 줄이고, 서방형 방출로 간에 낮은 농도로 약물이 유입되도록 하여 간 부담을 최소화하는 데 있습니다. 코글루타이드의 짧은 반감기와 결합하여 간 건강에 미치는 영향을 가장 적게 만들며, 이는 세마글루타이드와 오르포글리프론보다 간 보호 측면에서 유리합니다.

 

 

https://www.news1.kr/bio/pharmaceutical-bio/5753161

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