코글루타이드가 부작용과 근육 감소량 및 요요 현상이 더 적은 이유 (Update)

코글루타이드는 단순한 GLP-1 수용체 작용제가 아니다. GLP-1R 기반의 체중 감량 효과는 유지하면서, 동시에 IGF-1 수용체를 자극하여 근육 성장과 재생까지 유도하는 이중작용제(dual agonist)로 설계되어 있다.

이러한 구조는 단지 용량이나 용법의 문제가 아니라, 약물 설계 구조 자체의 차이에서 비롯된다. 특히 짧은 반감기, 펩타이드 기반 경구 전달 시스템(DDS), 그리고 GLP-1 biased agonist 및 IGF-1R 작용 설계라는 세 가지 핵심 기술 요소가 복합적으로 작용하며, 코글루타이드만의 독자적인 약물 프로파일을 형성한다.

아래는 각각의 측면에서 약리학적 메커니즘을 기반으로 분석한 결과이다.

 

1. 부작용이 적은 이유

코글루타이드는 현재까지 임상에서 메스꺼움, 구토, 설사 등 위장관계 부작용이 거의 보고되지 않았다. 이는 다음과 같은 기전으로 설명될 수 있다.

• 짧은 반감기: 코글루타이드는 반감기가 약 30~40분으로 매우 짧아, 체내에 약물이 축적되지 않고 빠르게 소실된다. 이로 인해 GLP-1 수용체의 지속적 과자극이 방지되며, 이는 부작용의 주요 원인 중 하나인 위장관 운동 억제를 최소화한다. 예를 들어, 세마글루타이드(반감기 약 7일)나 오르포글리프론(29–49시간)과 달리, 짧은 노출 시간은 부작용 발생 가능성을 낮춘다.
• 중추 자극 최소화: 코글루타이드는 BBB(Blood-Brain Barrier, 혈액뇌장벽)를 부분적으로 통과해 식욕 억제를 유도할 수 있을 정도의 중추 작용은 존재하나, 연수 내 CTZ(화학수용체영역) 등 오심·구토와 직접적으로 관련된 뇌 영역까지 도달하는 정도는 제한적일 가능성이 있다. 이는 식욕 조절에는 충분히 작용하면서도, 불쾌감을 유발하는 중추 영역 자극은 최소화한 설계로 해석될 수 있다.
• 리포좀 기반 DDS: 소장에서 안정적으로 흡수되며, 위장 내 국소 자극을 줄이는 구조로 설계되어 있다. 이로 인해 위 점막 자극이나 위산 분비 증가에 의한 부작용이 억제될 수 있다.
• GLP-1 biased agonism: 코글루타이드는 β-arrestin 경로를 최소화하고, cAMP 경로만 선택적으로 자극하는 Biased agonist일 가능성이 높다. β-arrestin 경로는 GLP-1 수용체 자극 시 위 배출 지연, 위장관 운동 억제, 메스꺼움 유발과 밀접한 관련이 있다. 반면, cAMP 경로는 혈당 조절 및 식욕 억제 효과를 중심으로 작용하므로, 이러한 기전적 편향은 치료 효과를 유지하면서도 부작용을 최소화하는 핵심 요소로 작용할 수 있다.

2. 근육 감소량이 적은 이유

일반적인 GLP-1 계열 약물은 지방뿐 아니라 제지방량(lean mass)도 함께 감소시키며, 이는 기초대사량 저하와 요요의 원인이 된다. 그러나 코글루타이드는 임상에서 체중 감소 중 근육 손실 비율이 10% 미만으로 보고되었다. 이는 다음과 같은 기전으로 설명할 수 있다.

• IGF-1 수용체(IGF-1R) 활성화: 코글루타이드는 근육 내 IGF-1R을 자극하여 Akt/mTOR 경로를 활성화하고, 위성세포(Satellite cell)를 자극하여 근육 합성과 재생을 유도한다. 이는 단백질 분해 억제, 염증 완화, 위축 방지라는 다중 효과로 이어진다.
• 간헐적 수용체 자극: 짧은 반감기로 인해 GLP-1 수용체 자극이 하루 중 일부 시간에만 작동한다. 지속적 GLP-1 자극은 AMPK 활성화와 mTOR 억제 → 단백질 분해 유도로 이어질 수 있지만, 간헐 자극은 이를 회피한다.
• 빠른 체중 감소 속도: 코글루타이드는 4주 -3.31%, 8주 -6.63%, 12주 -9.46% 감량으로 체중 감량 속도가 매우 빠르다. 체중 감량 속도가 빠르면, 에너지 결핍이 급격히 유도되며 지방이 주요 연료로 빠르게 동원되어 근육 분해 필요성이 줄어든다. 또한 감량 기간이 짧아 catabolic 상태가 장기간 지속되지 않았고, 짧은 반감기로 인한 간헐적 GLP-1 자극이 근육 단백질 대사를 억제하지 않아 근육 손실 위험도 낮아진다.
• 혈중 약물 농도 안정성 (DDS 효과): DDS 기반 경구제는 급격한 혈중 농도 상승 없이 완만하게 흡수되어, 대사 혼란 없이 안정적인 단백질 대사 환경을 유지할 수 있다. 
• GLP-1 biased agonism: β-arrestin은 염증 반응 및 조직 분해 경로와 연관되며, 이 경로의 최소화는 근육 손실 억제에 간접적으로 기여할 수 있다.

3. 요요 현상이 적은 이유

코글루타이드는 임상에서 투약 종료 후에도 체중이 급격히 다시 증가하지 않는 요요 저항성을 보여주고 있다. 이는 다음과 같은 요인에서 비롯된다.

• 짧은 반감기로 인한 내성/반동 최소화: 지속형 GLP-1 제제는 장기간 수용체 자극으로 수용체 탈감작(desensitization)이 발생할 수 있으며, 투약 중단 시 ghrelin 급증, leptin 저하 등 반동성 대사 변화가 유발된다. 반면 코글루타이드는 간헐적 자극 구조로 인해 수용체 민감도가 유지되며, 약물 중단 시 급격한 식욕 폭증 등이 억제된다.
• 근육 보존 → 기초대사량 유지: 체중 감량 후 요요의 핵심 요인은 기초대사량(BMR) 저하인데, 코글루타이드는 제지방량(lean mass) 보존으로 체중 유지에 결정적인 기여를 한다.
• 약물 중단 후 급격한 대사 반응 억제: 짧은 반감기로 인해 체내에 약물이 축적되지 않으며, 중단 시 혈중 농도가 빠르게 소실되어 대사 시스템이 급격히 흔들리지 않는다. 이는 rebound effect(반동 현상)를 억제하는 중요한 요인이다.
• GLP-1 biased agonism: 특정 경로만 반복적으로 자극되므로, 전반적인 대사 회로의 균형이 유지되고, 반동 현상이 작게 나타날 가능성이 높다.

 

결론: 약물 설계의 차이가 만든 구조적 우위

코글루타이드는 GLP-1 단독 작용제임에도 불구하고, 짧은 반감기, 정밀한 DDS 설계, GLP-1 biased agonist 방식이라는 세 가지 핵심 요소가 결합되어 다음과 같은 결과를 만들어낸다:

• 부작용 거의 없음
• 근육 보존률 우수
• 요요 저항성 강함
• 빠르고 효율적인 체중 감소
• 경구 제형으로 복약 편의성 우수

이러한 구조적 이점은 단지 효과적인 체중 감량에 그치지 않고, “균형 잡힌 대사 조절”이라는 이상적인 비만 치료제 요건에 매우 근접한 결과를 만들어낸다. 코글루타이드는 단순한 GLP-1 유사체가 아니라, 기전 설계와 전달 기술에서 진보된 차세대 GLP-1 솔루션으로 평가될 수 있다.
 
 
업계에서 생각하는 이상적인 비만 치료제 요건

목표 요소	설명
1. 강력하지만 지속 가능한 체중 감량	단기간 효과뿐 아니라 장기 복용 시에도 효과 유지
2. 위장관 부작용 최소화	메스꺼움, 구토 등으로 인한 복약 중단률 감소
3. 근육량 보존	지방 중심의 체중 감소 유도, 대사 건강 유지
4. 수용체 탈감작 회피	내성 없이 장기 복용 가능
5. 요요 현상 억제	치료 종료 후에도 체중 반등이 최소화됨
6. 당뇨, 지방간, 심혈관 질환 등 동반 질환 개선	대사 개선 효과 포함
7. 복약 편의성	경구 제형 또는 저빈도 투여

 

항목	코글루타이드	세마글루타이드 (Wegovy)	오르포글리프론
구조	아미노산 7개 숏펩타이드	아미노산 33개 롱펩타이드 + C18 결합	비펩타이드(소분자 화합물)
기전	GLP-1R/IGF-1R (이중작용제)	GLP-1R	GLP-1R
투여 방식	경구 (1일 1회)	주사제(주 1회), 경구(Rybelsus)	경구 (1일 1회)
반감기	30~40분	약 168시간 (1주일)	29~49시간
생체이용률	5~10% (추정)	0.4~1% (경구 시)	20~40%
체중 감소	12주에 -10.78%	68주에 -14.9%	36주에 -14.7%
근육 손실 비율	2.9%	30~40%	25~40% (추정)
부작용 (위장관)	거의 없음	메스꺼움/구토 빈번	44~70% 경험
항체 생성 가능성	매우 낮음	낮음~중간	낮음